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Science子刊:独立于胆固醇的遗传因子SVEP1,或是人类心脑血管代谢疾病的源头!

来源:生物探索作者:人气:-发表时间:2021-04-07 09:16:00【
近年来,动脉粥样硬化引起的冠心病、心肌梗塞等心脏代谢疾病的发病率急剧上升,且逐渐年轻化,成为了威胁人类寿命和健康的主要原因。尽管目前已批准的治疗手段如服用阿司匹林和他汀类药物可降低血浆胆固醇浓度并使冠状动脉疾病的发生风险降低20%到30%,显著缓解这些疾病的发展,但其仍存在着较高的残留风险,急需找到更为有效的替代或补充治疗策略,遏制疾病的发生和进展。
近日,来自美国圣路易斯华盛顿大学的研究人员在《Science Translational Medicine》上发表了题为SVEP1 is a human coronary artery disease locus that promotes atherosclerosis的研究成果,其发现了一个独立于胆固醇的冠状动脉疾病影响因素,即SVEP1蛋白,其可在动脉粥样硬化的发展中诱导血管平滑肌细胞的增殖,导致炎症并促进动脉粥样硬化的发展
SVEP1蛋白在动脉粥样硬化的发展中诱导血管平滑肌细胞的增殖
人类遗传学是发现疾病潜在治疗靶点的有力方法,迄今为止,已发现有160多个基因座与冠心病(CAD)密切相关。在对其中的低频蛋白质变异进行全基因组关联研究中发现,SVEP1(p.D2702G)中高度保守的错义多态性与CAD疾病风险增加显著相关,同时与血压和2型糖尿病呈适度正相关,但与血浆脂质的影响无关。研究人员猜测,该蛋白突变可能广泛地促进了心脏代谢疾病的发展。
为了研究SVEP1在动脉粥样硬化发展中的作用,研究人员首先通过原位杂交和染色检测了SVEP1在疾病相关组织和细胞类型中的表达水平,发现无论是在人体还是在小鼠中,SVEP1都主要表达在血管平滑肌细胞(VSMC)中,且其表达水平随动脉粥样硬化发展而显著增加,可能在动脉粥样硬化的发病机制中发挥直接作用。
SVEP1在病理条件下由VSMC表达
为了确定Svep1对动脉粥样硬化的影响,研究人员产生了动脉粥样硬化模型小鼠(Apoe-/-)和敲除Svep1一个拷贝的Apoe-/-小鼠(Svep1 +/- Apoe-/-),并对其喂食高脂饮食(HFD)处理,之后对小鼠的动脉粥样硬化斑块水平和其他疾病相关指标进行检测,发现Svep1的单拷贝敲除显著减少了主动脉弓,整个主动脉和主动脉根部中的斑块减少,同时斑块中炎性免疫细胞的数量和胶原蛋白也减少了,斑块得以更加稳定。而这些都是独立于血浆总胆固醇,甘油三酸酯和葡萄糖等因素的影响。
VSMC特有的Svep1敲除减少了动脉粥样硬化和斑块的复杂性
以上研究可见,SVEP1可驱动动脉粥样硬化并增加小鼠的斑块复杂性。那么,人类SVEP1 CAD相关的D2072G错义多态性是否会影响SVEP1的表达呢?
进一步研究后,研究人员发现2702G风险变异体(SVEP1CADrv)确实与循环血浆SVEP1蛋白浓度的显着增加相关,D2072G错义多态性进一步增加了CAD、高血压和2型糖尿病风险。
还有一个问题,SVEP1是如何驱动动脉粥样硬化发展的呢?研究人员对SVEP1的互作蛋白进行了鉴定,发现主要表达在VSMC中的整合素Α9蛋白(ITGA9)是其互作的唯一蛋白,会响应细胞外环境并多方面影响动脉粥样硬化。而SVEP1能够通过依赖ITGA9,诱导VSMCs增殖和整合素信号转导,同时成纤维细胞生长因子受体的转录增加、关键分化途径Notch信号传导失调,这些都协同促进了动脉粥样硬化条件下VSMC中的炎症反应,最终促进了动脉粥样硬化的进展。
SVEP1诱导VSMC呈ITGA9依赖性增殖
该研究的作者Jared S. Elenbaas表示:“人类遗传数据表明,该蛋白在普通人群中自然存在,这表明我们也许能够以安全的方式改变其水平,进而减少冠状动脉疾病的发生,我们正在集中寻找阻断蛋白质或降低其水平的方法,以寻找新的化合物或可能的治疗冠状动脉疾病以及高血压和糖尿病的方法。”
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